Acerca de dabigatrán

 

Dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras su administración oral, se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. Dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma1.

Dado que la trombina permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. Dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina1.

Dabigatrán etexilato ofrece potenciales ventajas sobre los anticoagulantes tradicionales existentes para la prevención de ictus en FA2. Tiene un rápido comienzo de acción con un pico plasmático entre 0,5 y 2 h (promedio 1,5 h) tras su administración oral; aparte, muestra un efecto anticoagulante predecible, por lo que no requiere monitorización en laboratorio1. Su vida media es de 12-17 h y presenta pocas interacciones con otros fármacos con un rango de ventana terapéutica fijo3. La excreción renal es la vía de eliminación predominante (hasta un 80%)4.

Dabigatrán prolonga el TTPa, el TT y el TCE. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes dabigatrán tiene un efecto relativamente pequeño sobre el TP y el INR4.

Existe una correlación lineal entre el TTPa, el TT y el TCE con la concentración plasmática de dabigatrán, lo que confirma la predictibilidad de la farmacodinámica y farmacocinética de este fármaco2.

Dabigatrán está indicado en1:

  • Profilaxis de la TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o rodilla programada.
  • Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
    • Ictus o ataque isquémico transitorio previo.
    • Insuficiencia cardíaca ≥ clase II de la escala de la New York Heart Association.
    • Edad > 75 años.
    • Diabetes mellitus.
    • Hipertensión.
  • Tratamiento y prevención secundaria de la TVP y de la EP.

Dabigatrán etexilato ha demostrado su eficacia en varios estudios clínicos para la prevención de la TEV en pacientes sometidos a reemplazo total de cadera o rodilla, en la prevención de ictus en pacientes con FANV y en el tratamiento y prevención secundaria de la TEV aguda5.

Tras demostrar su no inferioridad respecto a la heparina y un aceptable perfil de seguridad en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE, dabigatrán etexilato fue aprobado por la Food and Drug Administration y posteriormente en Europa para la profilaxis primaria en cirugía ortopédica de reemplazo de cadera y rodilla6.

El estudio Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY) evaluó si dabigatrán etexilato era no inferior o superior a la warfarina en la aparición de ictus y embolia sistémica (variable principal combinada) en pacientes con fibrilación auricular y al menos 1 factor de riesgo de ictus6. Para ello, un total de 18.113 pacientes fueron aleatorizadosr a recibir de forma ciega 2 dosis fijas de dabigatrán (110 o 150 mg/2 veces al día) o la dosis ajustada en abierto de warfarina titulada para un INR de 2-3. El estudio RE-LY demostró que el tratamiento con 150 mg de dabigatrán 2 veces al día era superior al tratamiento con warfarina en la prevención del ictus o la embolia sistémica y que la administración de 110 mg de dabigatrán 2 veces al día reducía significativamente la hemorragia mayor en comparación con warfarina3,7. Estos hallazgos condujeron a la aprobación de dabigatrán para pacientes con FA en 81 países3.

El estudio multicéntrico de extensión del tratamiento de dabigatrán en pacientes con FA (estudio RELY-ABLE) se diseñó para proporcionar información adicional sobre los efectos a largo plazo de dabigatrán en pacientes que habían completado el estudio RE-LY. Para ello, los pacientes incluidos en el estudio RE-LY continuaron recibiendo dosis doble-ciegas de dabigatrán, durante 28 meses de seguimiento despúes del estudio (mediana de seguimiento, 2,3 años). Los resultados del estudio RELY-ABLE confirmaron la eficacia y el perfil de seguridad de dabigatrán3.

Dabigatrán etexilato ha demostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en los estudios, RE-COVER8 y RE-COVER II9 en dónde dabigatrán 150mg dos veces al día fue no inferior al tratamiento con warfarina. Los resultados de estos estudios pivotales permitieron obtener la indicación, que está incluida en el sistema de reembolso del SNS según los criterios del Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT)1.

Finalmente, los resultados de los estudios RE-MEDY y RE-SONATE permitieron demostrar la eficacia y seguridad de dabigatrán exilato en la prevención secundaria de la TVP y de la EP10.

Dabigatrán etexilato se presenta en cápsulas duras de 150 y 110 mg1, 11.

  • La dosis diaria recomendada es de 150 mg/12 h.
  • Seleccionará 150 mg o 110 mg cada 12 h, en base a una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de hemorragia, en los siguientes casos1:
    • Pacientes entre 75-80 años.
    • Pacientes con insuficiencia renal moderada.
    • Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico.
    • Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia.
  • Seleccionará la dosis de 110 mg/12 h en1:
    • Pacientes ≥ 80 años de edad.
    • Pacientes en tratamiento concomitante con verapamilo.

Dabigatrán se excreta principalemente por vía renal (85%) de forma inalterada, por lo que la reducción de la función renal puede elevar las concentraciones plasmáticas de dabigatrán y prolongar la vida media del fármaco4.

La insuficiencia renal merece una consideración especial, ya que incrementa el riesgo de hemorragia en pacientes con FA. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr 50‑≤ 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30‑≤ 50 ml/min) la dosis recomendada de Pradaxa es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en una cápsula de 110 mg dos veces al día1.

Para seleccionar la dosis más adecuada de cada ACOD el control renal se evaluará en todos los pacientes11:

  • Antes de iniciar el tratamiento. Con el fin de excluir a los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 mL/min).
  • Durante el tratamiento. Cuando se sospeche una disminución de la función renal (p. ej., hipovolemia, deshidratación, y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos).

 

Los pacientes en tratamiento con anticoagulantes que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia6. Dabigatrán es el único ACOD que dispone de un agente de reversión específico, idarucizumab.

Idarucizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado que antagoniza total y específicamente la actividad anticoagulante de dabigatrán en cuestión de minutos. Se administra en forma de infusión intravenosa rápida (2 viales de 2,5 g consecutivos) sin necesidad de pruebas de coagulación complejas.

El uso de Idarucizumab se evaluó en un estudio prospectivo, abierto, no aleatorizado y no controlado12 (RE‑VERSE AD) para el tratamiento de pacientes adultos que presentaron una hemorragia no controlada o potencialmente mortal relacionada con dabigatrán (Grupo A) o que necesitaron una intervención quirúrgica o procedimientos urgentes (Grupo B). El criterio de valoración principal fue el porcentaje máximo de reversión del efecto anticoagulante de dabigatrán en las 4 horas posteriores a la administración de idarucizumab, de acuerdo a la determinación por parte de un laboratorio central del tiempo de trombina diluido (TTd) o el tiempo de coagulación de ecarina (TCE). La mayoría de los pacientes, tanto en el Grupo A como en el B, lograron una reversión completa del efecto anticoagulante de dabigatrán (TTd: 98,7%; TCE: 82,2%; TTPa: 92,5% de los pacientes evaluables, respectivamente) en las primeras 4 horas tras la administración de 5 g de idarucizumab. Los efectos de la reversión fueron evidentes inmediatamente después de la administración.

Idarucizumab está indicado en pacientes adultos tratados con dabigatrán cuando se necesita una reversión rápida de sus efectos anticoagulantes: intervenciones quirúrgicas o procedimientos urgentes y en el caso de hemorragias potencialmente mortales o no controladas13.

El tratamiento con dabigatrán etexilato puede reiniciarse 24 h después de la administración de idarucizumab, siempre y cuando el paciente se encuentre clínicamente estable y se haya alcanzado una hemostasia adecuada13.

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Pradaxa 150 mg cápsulas duras. 2018. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/08442011/FT_08442011.html.
  2. Stangier J, Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost. 2009;15 Suppl 1:9s-16s.
  3. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013;128(3):237-43.
  4. Hankey GJ, Eikelboom JW. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123(13):1436-50.
  5. Blommel ML, Blommel AL. Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2011;68(16):1506-19.
  6. Arribalzaga Juaristi K, Asenjo Correa S, Cesar Pérez JM, Llamas Sillero P, Oña Compán F, Rodriguez Huerta AM, et al. Guía de uso de dabigatrán etexilato (Pradaxa®) en la prevención del ictus y embolismo sistémico en los pacientes con fibrilación auricular no valvular y otros factores de riesgo. Asociación Madrileña de Hematología y Hemoterapia (AMHH. 2012.
  7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
  8. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52.
  9. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129(7):764-72.
  10. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368(8):709-18.
  11. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular 2016 [Available from: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/criterios-anticoagulantes-orales.pdf.
  12. Vornicu O, Larock AS, Dincq AS, Douxfils J, Dogne JM, Mullier F, et al. Idarucizumab for the treatment of hemorrhage and dabigatran reversal in patients requiring urgent surgery or procedures. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(10):1275-96.
  13. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Praxbind 2,5 g/ 50 ml solución inyectable y para perfusión. 2015. [Consultado en febrero de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/1151056001/FT_1151056001.pdf.
  • ACV: Accidente cerebrovascular
  • AIT: Accidente isquémico transitorio
  • ClCr: Aclaramiento de creatinina
  • AVK: Antagonistas de la vitamina K
  • ACOD: Anticoagulantes orales de acción directa
  • INR: Cociente internacional normalizado
  • CPRE: Colangiografía retrógrada endoscópica
  • CCP: Concentrado de complejo protrombínico
  • EP: Embolia pulmonar
  • FA: Fibrilación auricular
  • FANV: Fibrilación auricular no valvular
  • HBPM: Heparina de bajo peso molecular
  • IPT: Informe de posicionamiento terapéutico
  • SAF: Síndrome antifosfolípido
  • SCA: Síndrome coronario agudo
  • TCE: Tiempo de coagulación de ecarina
  • TEP: Tromboembolia pulmonar
  • TEV: Tromboembolia venosa
  • TP: Tiempo de protrombina
  • TT: Tiempo de trombina
  • TTd: Tiempo de trombina diluido
  • TTPa: Tiempo de tromboplastina parcial activado
  • TVP: Trombosis venosa profunda
Última actualización 02/06/2020